岛上的一些希腊城市站在了迦太基一边。

阿基米德（Archimedes）居住在叙拉古，他帮助了迦太基人。

在罗马军队于公元前213年入侵叙拉古后，他被罗马军杀害。

迦太基的尝试失败了，罗马对侵略者的消灭变得更加无情。

罗马执政官M.瓦莱利安（M. Valerian）在公元前210年告诉罗马元老院，“西西里已没有迦太基人”。

作为罗马共和国的粮仓，西西里被视为重要的省份，分为两个财务管辖区：东部的叙拉古（Syracuse）和西部的利勒拜厄姆（Lilybaeum）。

罗马统治将拉丁语引入该岛，西西里经历了缓慢的拉丁化过程，但在文化上依然保持了希腊的影响，希腊语也未在岛上消失，促使其在拜占庭时期重新希腊化。

当维勒斯（Verres）在西西里担任总督（公元前73年至前71年）时，这个曾经繁荣且富足的岛屿开始急剧衰落。

公元前70年，着名人物西塞罗（Cicero）在他的演说《控告维勒斯》（In Verrem）中谴责了维勒斯的失职统治。

不同的群体在不同时期利用该岛作为权力基地：奴隶起义者在第一次（公元前135—前132年）和第二次（公元前104—前100年）奴隶战争期间占领了该岛。

塞克斯图斯·庞培（Sextus Pompey）在公元前44年至前36年的西西里起义期间将该岛作为他的总部。

基督教在公元200年之后首次出现在西西里。

在此后的时期直到公元313年君士坦丁大帝（Constantine the Great）取消对基督教的禁令时，大量西西里人成为了殉道者，其中包括阿加莎（Agatha）、克里斯蒂娜（Christina）、露西（Lucy）和欧普里乌斯（Euplius）。

基督教在接下来的两个世纪中迅速在西西里传播。

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西西里岛在大约 700 年间一直是罗马行省。

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西罗马帝国在公元406年最后一天，汪达尔人（Vandals）、阿兰人（Alans）和苏维人（Sueves）越过莱茵河入侵后开始崩溃。